El convento de San Antonio el Real fue fundado por Enrique IV, rey de Castilla, avalado por una bula papal de Calixto III, fechada el 19 de mayo de 1455. Para tal fin, el monarca cedió a los frailes franciscanos una residencia propia, la Casa del Príncipe, cuyos restos aún se conservan tras la fachada lateral de acceso a la clausura.
El claustro principal, donde se encuentra el retablo, ya estaba construido cuando en 1466 visitó el convento el Baron Leon de Rosmithal quien lo describe en términos muy elogiosos: "No habíamos visto antes un claustro más hermoso que el de este monasterio" elogiando su jardín que califica de "muy ameno, lleno de cipreses y de otros diversos géneros de árboles y hierbas". Nada dice de los retablos, aunque una anotación en las cuentas reales menciona tres retablos que habían sido adquiridos en 1462 por 15.000 maravedíes, fecha que en todo caso parece algo temprana para el estilo de estas obras.